Teenage Mutant Ninja Turtles: Mutant Mayhem, yıllarca insanların dünyasından korunan kaplumbağa kardeşlerin, kahramanca davranışlarda bulunarak New York halkının kalbini kazanmak ve onların arasında normal gençler olarak kabul görüp yaşamak isteğiyle birlikte harekete geçmeleriyle başlıyor. Onlar bu amaçta çaba gösterirken, onları halka tanıtma görevini üstlenen muhabir arkadaşları April O'Neil, gizemli bir suç örgütünü alt etmelerine yardım eder. Ancak çok geçmeden üzerlerine büyük bir mutant ordusu salındığında başlarından büyük işlere kalkıştıklarını görürler...